0世紀(jì)人們向癌癥宣戰(zhàn)以來，隨著健康生活方式的普及，比如吸煙和肥胖率的降低、日常飲食中水果蔬菜的增加、癌癥早期篩查的普及和癌癥靶向藥物的面世，癌癥患者的死亡率有了明顯的下降。
  
據(jù)統(tǒng)計(jì)，從1990-2015年，美國(guó)癌癥死亡率總體下降了26%，其中男性癌癥死亡率下降了32%，女性下降了22%。
  
在癌癥治療方面，科學(xué)家們通常會(huì)采用多種方法來減緩腫瘤對(duì)患者機(jī)體的負(fù)擔(dān)，比如傳統(tǒng)的化療、手術(shù)和放療方法，以及一些腫瘤靶向療法和骨髓移植療法等；近些年來，隨著抗腫瘤免疫療法及抗腫瘤細(xì)胞療法（比如CAR-T療法等），尤其是免疫檢查點(diǎn)抑制劑(checkpoint inhibitor)（抗PD-1/PD-L1抗體等）藥物的開發(fā)，為癌癥患者的治療帶來了新的希望。

癌癥治療的現(xiàn)狀及常用手段
  
免疫檢查點(diǎn)抑制劑，通俗來講就是人體免疫細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生抑制自身過度活化的蛋白分子。腫瘤細(xì)胞利用這種機(jī)制來抑制免疫細(xì)胞，從而從人體免疫監(jiān)測(cè)系統(tǒng)中逃脫存活下來；而免疫檢查點(diǎn)抑制劑類藥物就可以解除這種抑制作用，進(jìn)而讓免疫細(xì)胞重新激活，發(fā)揮消滅癌細(xì)胞的作用。然而目前這類藥物在實(shí)體瘤顯示出一定療效，對(duì)血液腫瘤尚無明確有效證據(jù)。
  
近年來興起的一種新型療法--細(xì)胞療法，到目前為止對(duì)部分血液腫瘤療效顯著，該療法能夠與抗體治療形成有效互補(bǔ)，但對(duì)實(shí)體瘤尚無明確的有效證據(jù)；當(dāng)然從客觀上來講，出現(xiàn)癌癥癥狀緩解的也只有部分患者，并且在病情緩解后，藥物發(fā)揮持續(xù)療效并且沒有復(fù)發(fā)的情況，仍然相當(dāng)有限。
  
很多人會(huì)說為何科學(xué)界一直不開發(fā)針對(duì)腫瘤的疫苗呢？從目前來看，腫瘤疫苗的發(fā)展不多，而且療效有限，但溶瘤病毒仍然是研究的主要方向；2015年10月FDA批準(zhǔn)了安進(jìn)公司開發(fā)的溶瘤病毒療法用于治療病灶在皮膚和淋巴結(jié)，且未能通過手術(shù)*清除的黑色素瘤。
  
PD-1/PD-L1藥物是當(dāng)前備受矚目的新一類腫瘤治療藥物，更是免疫治療中的主力軍。目前，針對(duì)PD-1的抗體，百時(shí)美施貴寶的Opdivo （又名nivolumab ），默沙東的Keytruda（又名pembrolizumab）以及針對(duì)PD-L1的抗體，羅氏的MPDL3280A先后獲得FDA批準(zhǔn)，用于黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌的治療。但這類藥物對(duì)于腫瘤組織實(shí)體（包括淋巴瘤和實(shí)體瘤）更有效，血液腫瘤卻對(duì)此類藥物并無反應(yīng)；而且少數(shù)腫瘤單藥療效明顯，而卵巢癌、結(jié)腸癌、肝癌等單藥的療效則不盡如意。
  
這類免疫檢查點(diǎn)抑制劑雖然能夠作用于免疫系統(tǒng)，但在本質(zhì)上其仍具有靶向藥物的特性。因此腫瘤免疫逃逸的個(gè)體化特征及腫瘤細(xì)胞的高度可塑性仍然會(huì)帶來臨床治療抗性。這其中就包括內(nèi)源性抵抗和獲得性抵抗的發(fā)生；產(chǎn)生內(nèi)源性抵抗的原因是缺乏免疫細(xì)胞浸潤(rùn)、缺乏PD-L1表達(dá)或者強(qiáng)烈的免疫耐受微環(huán)境；而獲得性抵抗發(fā)生的原因則較為復(fù)雜，比如諸如TIM3等抑制性受體信號(hào)的產(chǎn)生，JAK/STAT信號(hào)通路的異常以及免疫耐受環(huán)境（Treg/MDSC活化或高活性的IDO等）的出現(xiàn)等。

腫瘤的表觀遺傳特性及治療新思路
  
世界上有很多未解之謎，當(dāng)然癌細(xì)胞的代謝也有許多待解的謎團(tuán)，沃伯格效應(yīng)(Warburg effect)就是其中之一。正常細(xì)胞依靠糖類氧化釋放出能量，每分子葡萄糖可生成30至32個(gè)ATP。而大多數(shù)癌細(xì)胞卻偏偏通過糖酵解為自身供能，每分子葡萄糖可生成2分子ATP，這便是沃伯格效應(yīng)的核心。而且腫瘤細(xì)胞需要在低氧狀態(tài)下同時(shí)滿足快速增殖和能量供應(yīng)，這依賴于在酸性環(huán)境通過糖酵解為自身供能，同時(shí)還會(huì)促進(jìn)戊糖磷酸化途徑（Pentose phosphate pathway，PPP）從而增加核酸和蛋白合成的前體，以方便癌細(xì)胞增殖。
  
不同腫瘤細(xì)胞會(huì)通過細(xì)胞之間的代謝互補(bǔ)形成特定的代謝異質(zhì)性和適應(yīng)性，形成的這種代謝微環(huán)境能夠維持腫瘤的持續(xù)生長(zhǎng)和免疫逃逸特性。表觀遺傳調(diào)控特性參與了腫瘤發(fā)生發(fā)展的多個(gè)環(huán)節(jié)，如DNA的甲基化在所有腫瘤中普遍發(fā)生，而且甲基化出現(xiàn)的變異在腫瘤中可多達(dá)幾百種。在腫瘤中，表觀遺傳（如甲基化、乙?；龋┑淖儺愡h(yuǎn)遠(yuǎn)多于科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)的遺傳變異，比如DNA缺失、突變等。癌癥表觀遺傳的變異不僅影響經(jīng)典信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路如細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖與凋亡，還會(huì)引發(fā)如免疫逃逸、能量代謝紊亂、激活細(xì)胞表型轉(zhuǎn)換、促進(jìn)腫瘤炎癥、腫瘤微環(huán)境等新的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。
  
外周T細(xì)胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma，PTCL）是一組高度異質(zhì)性的淋巴細(xì)胞惡性增殖性疾病，包括來自胸腺起源的成熟T細(xì)胞及NK細(xì)胞腫瘤。PTCL的發(fā)病率具有明顯的地域差異，在中國(guó)，PTCL發(fā)病例數(shù)約占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的25%～30%，顯著高于歐美國(guó)家的10%～15%。傳統(tǒng)化療方案對(duì)于PTCL 的療效并不理想，隨著臨床研究進(jìn)展，組蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制劑作為一種新型抗腫瘤藥物，已在復(fù)發(fā)或難治性PTCL 治療中取得了顯著成果，近年來已有3 個(gè)HDAC抑制劑上市用于此適應(yīng)癥，包括美國(guó)FDA批準(zhǔn)的羅米地辛（romidepsin）和貝利司他（belinostat），以及中國(guó)CFDA批準(zhǔn)的西達(dá)本胺（chidamide，愛譜沙）。目前還有十余種HDAC抑制劑已在不同階段的臨床研發(fā)中。

國(guó)內(nèi)新藥西達(dá)本胺治療PTCL的機(jī)理及優(yōu)勢(shì)
  
目前CFDA批準(zhǔn)的*個(gè)選擇性組蛋白去乙酰化酶抑制劑--西達(dá)本胺（Chidamide，商品名愛譜沙/epidaza），是由微芯生物科學(xué)官魯先平博士及其研究團(tuán)隊(duì)花費(fèi)12年成功研發(fā)的藥物。2014年12月西達(dá)本胺獲國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準(zhǔn)上市，該藥物是第Ⅰ大類HDAC亞型選擇性抑制劑，*適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)及難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）。作為*治療PTCL的口服HDAC抑制劑藥物，西達(dá)本胺與PTCL治療新藥（普拉曲沙和羅米地辛）相比，具有明顯的亞型治療優(yōu)勢(shì)及患者生存長(zhǎng)期受益，是國(guó)內(nèi)患者獲得的可承受的創(chuàng)新治療手段，現(xiàn)已廣泛用于臨床治療。

   
西達(dá)本胺主要針對(duì)第Ⅰ類HDAC中的1、2、3亞型和第Ⅱb類的10亞型，具有對(duì)腫瘤異常表觀遺傳功能的調(diào)控作用。通過抑制相關(guān)HDAC亞型以增加染色質(zhì)組蛋白的乙酰化水平來引發(fā)染色質(zhì)重塑，并由此改變多條信號(hào)傳遞通路基因表達(dá)（即表觀遺傳改變），進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞周期、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，同時(shí)對(duì)機(jī)體細(xì)胞免疫具有整體調(diào)節(jié)活性，誘導(dǎo)和增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞（NK）和抗原特異性細(xì)胞毒T 細(xì)胞（CTL）介導(dǎo)的腫瘤殺傷作用。西達(dá)本胺還可增強(qiáng)樹突狀細(xì)胞對(duì)腫瘤抗原的遞呈和成熟、抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）和MDSC細(xì)胞等機(jī)制，通過對(duì)腫瘤免疫抑制微環(huán)境的調(diào)控發(fā)揮促進(jìn)抗腫瘤免疫功能的作用。

此外，西達(dá)本胺還能夠通過調(diào)控表觀遺傳機(jī)制，誘導(dǎo)腫瘤干細(xì)胞分化、逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的上皮間充質(zhì)表型轉(zhuǎn)化（EMT）等，進(jìn)而在恢復(fù)耐藥腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性和抑制腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)等方面發(fā)揮潛在作用。
  
表觀遺傳調(diào)控劑的表型重塑效應(yīng)對(duì)免疫微環(huán)境具有重要的影響，腫瘤對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑具有先天或獲得性抵抗，而免疫反應(yīng)的各個(gè)環(huán)節(jié)都可能貢獻(xiàn)于這種治療抵抗的過程中，因此表觀遺傳調(diào)控劑可以通過增強(qiáng)抗原表達(dá)、刺激免疫效應(yīng)細(xì)胞浸潤(rùn)、強(qiáng)化效應(yīng)細(xì)胞活性，降低抑制性活性如Treg, MDSC細(xì)胞活性等 ，從而協(xié)同促進(jìn)免疫治療的療效發(fā)揮。表觀遺傳突變?cè)谘杭傲馨图?xì)胞腫瘤中極為常見，而這或許是其單藥治療療效的基礎(chǔ)；在T細(xì)胞淋巴瘤中，特別是血管免疫母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤（AITL）及非特指型T淋巴瘤（PTCL-NOS）中，參與表觀遺傳調(diào)控因子 (TET2和DNMT3A)的 突變更為普遍；而且AITL特定的表觀遺傳突變與機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)活性直接相關(guān)。
  
西達(dá)本胺對(duì)PTCL患者具有明顯的長(zhǎng)期生存（OS）獲益，相比其它二線治療，西達(dá)本胺可以使得患者的總體生存期延長(zhǎng)到21.4個(gè)月，其它療法能夠給PTCL患者帶來不同的生存期，分別為化療（6.5月）、普拉曲沙（14.5月）、羅咪酯肽（11.3月）、貝利司他（7.9月）。

   
臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，患者從疾病進(jìn)展（PD）到 疾病穩(wěn)定（SD）可以持續(xù)很長(zhǎng)時(shí)間，部分患者在長(zhǎng)期穩(wěn)定的基礎(chǔ)上逐步部分緩解（PR）再到*緩解（CR），關(guān)鍵在于西達(dá)本胺的持續(xù)治療時(shí)間。因此，連續(xù)使用西達(dá)本胺大于6周及更長(zhǎng)時(shí)間是患者臨床治療獲益的關(guān)鍵。

癌癥治療面臨的挑戰(zhàn)和研發(fā)趨勢(shì)
  
腫瘤的異質(zhì)性是臨床治療的zui大挑戰(zhàn)。如今研究者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，腫瘤干細(xì)胞(CSC）及上皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化（EMT)是引發(fā)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的主要原因；在癌癥治療過程中，EMT和CSC 會(huì)基于治療的選擇性壓力產(chǎn)生生存優(yōu)勢(shì)，而這也是引發(fā)腫瘤耐藥及腫瘤復(fù)發(fā)的關(guān)鍵機(jī)制。表觀遺傳抑制劑可以重塑染色質(zhì)結(jié)構(gòu)（Chromatin Remodeling)， 將上述過程逆轉(zhuǎn)，使聯(lián)合治療的效果得以更加明顯地體現(xiàn)出來。
  
在針對(duì)多克隆選擇及癌細(xì)胞耐藥性的研究中，研究者發(fā)現(xiàn)同一原位腫瘤中往往具有異質(zhì)性(heterogeneity)，采用單一治療如化療或針對(duì)單一蛋白激酶的靶向藥物僅可以殺死分裂或有遺傳突變的細(xì)胞，但對(duì)不分裂細(xì)胞或無遺傳突變的細(xì)胞卻是無作用的(如KDM /DTEP細(xì)胞）。在治療的同時(shí)，這種無作用的腫瘤細(xì)胞就選擇性地生存下來，從而形成腫瘤的復(fù)發(fā)及耐藥性的產(chǎn)生的基礎(chǔ)，進(jìn)而使得患者總體生存率的改善仍然十分有限。然而如果采用單一表觀遺傳抑制劑（HDACi )來治療的話就可以殺死這種不分裂細(xì)胞或無遺傳突變的耐藥細(xì)胞，但對(duì)有遺傳突變或分裂細(xì)胞的治療效果則不明確。因此，采用表觀遺傳抑制劑（針對(duì)不分裂及無遺傳突變的耐藥細(xì)胞）、單一靶向TKI(針對(duì)EGFR突變）及化療（針對(duì)分裂及對(duì)EGFR突變有抗性的細(xì)胞）的聯(lián)合治療手段或許將會(huì)明顯改善患者的無進(jìn)展生存期及總體生存率。
  
那么聯(lián)合治療是否就如此簡(jiǎn)單？又該使用什么樣的藥物來聯(lián)合？藥物的使用時(shí)間又該如何？聯(lián)合療法能否解除腫瘤微環(huán)境的抑制以及腫瘤的代謝特征呢？這將是科學(xué)家們?cè)谝院蟮难芯恐兴媾R的諸多問題。由于遺傳突變會(huì)出現(xiàn)于疾病發(fā)展的不同階段，而乙?；嚓P(guān)的表觀遺傳突變主要出現(xiàn)在疾病進(jìn)展的相對(duì)晚期階段，這或許就為科學(xué)家們提供了合適的治療時(shí)機(jī)選擇的依據(jù)。
  
研究者指出，分子分型輔助下的治療或是實(shí)現(xiàn)腫瘤患者長(zhǎng)期獲益的路徑，而癌癥的治療也終將從過去的單藥治療轉(zhuǎn)向到聯(lián)合治療的時(shí)代，作為我國(guó)*進(jìn)行同步開發(fā)的原創(chuàng)新藥，西達(dá)本胺實(shí)現(xiàn)了源于中國(guó)發(fā)現(xiàn)、同步開發(fā)的戰(zhàn)略目標(biāo)，目前在美國(guó)、日本、中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)相繼開展了臨床試驗(yàn)工作；其中在美國(guó)正在開展聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑針對(duì)實(shí)體瘤和以解決耐藥為目的的IIa期臨床研究。在日本已經(jīng)獲得孤兒藥地位，正在進(jìn)行非霍奇金T細(xì)胞淋巴瘤的注冊(cè)性II期臨床試驗(yàn)，同時(shí)研究者們還以實(shí)體瘤為適應(yīng)癥，開展聯(lián)合用藥的隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)研究，比如同西奧羅尼聯(lián)合用藥等。目前，西達(dá)本胺針對(duì)實(shí)體瘤適應(yīng)癥（聯(lián)合治療）開發(fā)，已完成非小細(xì)胞肺癌Ⅱ期臨床試驗(yàn)，正在開展乳腺癌Ⅲ期的臨床研究。