一、腫瘤的遺傳學(xué)基礎(chǔ)

腫瘤的遺傳學(xué)基礎(chǔ)是現(xiàn)代腫瘤研究的基石。早在20世紀(jì)初，科學(xué)家就發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞的異常有絲分裂和惡性腫瘤有關(guān)。20實(shí)際中葉，DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)，明確了遺傳物質(zhì)的遺傳機(jī)理，科學(xué)家進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，在癌癥細(xì)胞中，染色體不穩(wěn)定可以促使染色體異常和突變積累。 隨著研究的深入，有一個(gè)假設(shè)被越來越多的研究人員所接受：染色體異常和基因組不穩(wěn)定是癌癥發(fā)生的始動(dòng)因素。

二、腫瘤免疫

腫瘤的免疫逃脫及對(duì)應(yīng)治療在近年來成為免疫研究的熱點(diǎn)。其實(shí)早在1909年，就有科學(xué)家提出，在癌細(xì)胞中，突變累積和改變的致癌模式使得免疫系統(tǒng)能夠像清除炎癥物質(zhì)那樣破壞癌細(xì)胞，免疫系統(tǒng)可以抑制腫瘤的發(fā)展。在藥物研究中，直到2010年，針對(duì)晚期前列腺癌的樹突狀細(xì)胞疫苗sipuleucel-T成為*通過美國(guó)食品藥品管理局（FDA）審批的癌癥疫苗。2011年，抗CTLA4藥物易普利姆瑪通過美國(guó)食品藥品管理局（FDA）的審批，成為晚期黑色素瘤的一種新的治療方法，其作用得到進(jìn)一步驗(yàn)證。這是癌癥免疫治療領(lǐng)域的一個(gè)開創(chuàng)性時(shí)刻。

三、病毒與腫瘤

病毒與癌癥的關(guān)系，是曾經(jīng)的腫瘤研究熱點(diǎn)。1910年，科學(xué)家Peyton Rous在一個(gè)母雞上發(fā)現(xiàn)了一個(gè)梭形細(xì)胞肉瘤，并鑒定出了魯斯肉瘤病毒RSV。當(dāng)時(shí)，他的重要發(fā)現(xiàn)并沒有得到重視，直到1966年，在他77歲時(shí)，Rous才因該研究獲得了諾貝爾獎(jiǎng)。1969年，科學(xué)家Robert Huebner 和George Todaro開始了一系列研究，認(rèn)為多數(shù)癌癥都是由逆轉(zhuǎn)錄病毒基因表達(dá)造成的?，F(xiàn)在看來，他們的觀點(diǎn)并不*正確，但是為癌癥領(lǐng)域的其它發(fā)現(xiàn)帶來了不少啟示。

四、激素與腫瘤

激素可以影響癌癥的發(fā)生發(fā)展，目前被我們普遍接受，然而，從zui早觀察到激素對(duì)一些癌癥病人有益到發(fā)展起來以內(nèi)分泌器官為靶的*種藥物，經(jīng)歷了一百年的時(shí)間。

五、腫瘤干細(xì)胞

腫瘤干細(xì)胞在今天仍然是研究的熱點(diǎn)。1937年，Uacob Furth提到了Cancer stem cells（CSC），當(dāng)時(shí)，對(duì)白血病源于病毒還是細(xì)胞存在爭(zhēng)議，但是他們發(fā)明了定量方法來測(cè)量克隆潛能。直到1994年，John Dick及其同事分離并純化出了CSC。目前對(duì)實(shí)體瘤的研究使CSC的觀念不再局限于造血惡性腫瘤。實(shí)體瘤干細(xì)胞的分離使研究者更加堅(jiān)信癌癥治療的靶不是腫瘤細(xì)胞的混合群落，而是少數(shù)具有自我更新能力的CSC。目前，我們正在努力闡明CSC的調(diào)節(jié)機(jī)制。

六、血管發(fā)生與腫瘤

血管發(fā)生與腫瘤的關(guān)系，一直是研究熱點(diǎn)。1939年，Gordon Ide和他的同事在研究腫瘤周圍的血管時(shí)發(fā)現(xiàn)重量可能會(huì)產(chǎn)生一種血管生長(zhǎng)的刺激物質(zhì)。1945年，Glenn Algire等從動(dòng)力學(xué)上對(duì)此進(jìn)行了更深入的研究，發(fā)現(xiàn)血供不足的情況下腫瘤不能有效生長(zhǎng)，因此，可以通過抑制血供系統(tǒng)來治療腫瘤。在實(shí)際的應(yīng)用中，直到2004年，美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)了貝伐單抗來治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。

七、腫瘤抑制基因

腫瘤抑制基因現(xiàn)在經(jīng)常出現(xiàn)在各種文獻(xiàn)中。20世紀(jì)70年代和80年底，癌基因是腫瘤研究的主流，突變是引起腫瘤的原因。Savid Comings在1973年提出了腫瘤中抑癌基因的假設(shè)。然而，十年以后技術(shù)才發(fā)展到分子水平，Webster Cavanee等鑒定了兩個(gè)腫瘤抑制基因RB和p53。今天我們知道，腫瘤抑制基因和癌基因是對(duì)立的兩極，但得到這個(gè)認(rèn)識(shí)花費(fèi)了幾十年的時(shí)間。

八、細(xì)胞凋亡與腫瘤

細(xì)胞凋亡與腫瘤現(xiàn)在也是研究熱點(diǎn)。1972年Johen Kerr、Andrew Wyllie等發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞調(diào)亡現(xiàn)象才開始對(duì)細(xì)胞死亡的特殊現(xiàn)象進(jìn)行研究，并認(rèn)為調(diào)亡不同于壞死，是一種正常程序性死亡。腫瘤抑制基因p53可以誘導(dǎo)調(diào)亡，這更進(jìn)一步支持了調(diào)亡是限制腫瘤發(fā)生的一種機(jī)制。一系列發(fā)現(xiàn)表明誘導(dǎo)調(diào)亡失敗會(huì)產(chǎn)生超常增生，然而進(jìn)一步的突變就會(huì)導(dǎo)致明顯的腫瘤形成。

九、腫瘤微環(huán)境

腫瘤微環(huán)境的研究在近年來變得越來越熱。1975年Beatrice Mintz和Karl Illmensee研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞在合適的環(huán)境中可以發(fā)展成為各型細(xì)胞并且可以恢復(fù)成正常細(xì)胞，同時(shí)，他們還推測(cè)腫瘤發(fā)生起始階段可能不涉及突變。十年之后，我們開始從分子水平上研究環(huán)境和炎癥感染過程是怎樣影響腫瘤發(fā)生的。但是直到今天，這個(gè)領(lǐng)域還有很多問題沒有搞清楚，還是不斷有高水平文章發(fā)表。

十、腫瘤表觀遺傳學(xué)

1980年代早期，腫瘤領(lǐng)域?qū)τ诎┗虻耐蛔兣c腫瘤相關(guān)感到迷惑。1982年發(fā)現(xiàn)了Rans癌基因的突變使得它的生物學(xué)功能有了改變，但這存在很大的爭(zhēng)議。在這種環(huán)境下，表觀遺傳學(xué)的改變?cè)诤芏囝I(lǐng)域是被忽略的。1980年代的研究表明，癌基因和抑癌基因同時(shí)可以出現(xiàn)表觀遺傳學(xué)的改變，并zui終導(dǎo)致了我們現(xiàn)在把表觀遺傳學(xué)的改變作為診斷和治療的一個(gè)重要指標(biāo)。大量的老鼠模型研究甲基化的影響，發(fā)現(xiàn)腫瘤抑制因子在腫瘤中是高甲基化的，并被沉默，但是這種甲基化可以被DNA甲基化酶抑制劑而重新去除。有些DNA甲基化酶抑制劑已經(jīng)用于臨床腫瘤治療中，但這種治療效果還有很大的爭(zhēng)議。不管怎么樣，DNA甲基化逆轉(zhuǎn)是治療腫瘤的一個(gè)新策略。

其實(shí)，除了這方向，腫瘤研究還有細(xì)胞周期和DNA損傷檢查點(diǎn)、腫瘤遺傳不穩(wěn)定性的機(jī)制、腫瘤靶向治療等重要領(lǐng)域，還有許許多多的問題亟待闡明。