一、靶向治療

分子靶向藥物近改變了整個血液病的治療模式，"基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)化——根據(jù)分子靶點(diǎn)醫(yī)療"的路徑了當(dāng)代醫(yī)學(xué)發(fā)展。急性髓系白血病（AML）中FLT3抑制劑、慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）中BCL-2抑制劑、急性早幼粒細(xì)胞白血病（APL）砷劑耐藥機(jī)制等是近一年zui受矚目的血液學(xué)進(jìn)展。

1．自20世紀(jì)90年代，蒽環(huán)類藥物及"7+3方案"統(tǒng)領(lǐng)了AML的治療，包括克拉屈濱等新化療藥物的應(yīng)用未帶來本質(zhì)性突破。新一代測序技術(shù)鎖定十余種高頻AML突變基因，F(xiàn)LT3抑制劑從實(shí)體瘤跨界應(yīng)用，成為近年AML新藥核心焦點(diǎn)。FLT3-ITD突變可見于30% AML患者，因較高復(fù)發(fā)率和復(fù)發(fā)后低緩解率成為AML預(yù)后不良標(biāo)志。

*代FLT3抑制劑索拉菲尼（Sorafenib ），第二代Quizartinib聯(lián)合化療將難治、復(fù)發(fā)AML挽救治療反應(yīng)率由10%~20%提高到30%~54%，但造血恢復(fù)困難且3個月內(nèi)復(fù)發(fā)率仍超過50%；而在初治AML中療效尚存爭議：如德國SORAML研究顯示Sorafenib聯(lián)合化療組與對照組3年無事件生存（EFS）率分別為40%及22%；目前zui大宗的FLT3+ AML臨床研究中，F(xiàn)LT3、C-kit等多重激酶抑制劑米哚妥林（Midostaurin）可以改善5年EFS和總生存（OS）率；但也有臨床試驗(yàn)提示Sorafenib未能改善生存，推測高齡患者不良反應(yīng)使其獲益減少。鑒于D835點(diǎn)突變及FLT3-TKD耐藥是上述抑制劑失效的重要原因，F(xiàn)LT3-ITD/TKD雙效抑制劑如Crenolanib和Gilteritinib被寄予厚望，初步結(jié)果顯示有望獲得更高的*緩解率，但對于前代FLT-3抑制劑無效患者挽救治療效果尚不明確。

對于其他高頻突變，針對IDH的抑制劑如AG-221等，在難治、復(fù)發(fā)AML患者中總體有效率為30%~40%，BCL-2、DOT1L抑制劑則更低，尚未展現(xiàn)出突破優(yōu)勢。綜上，考慮到AML為復(fù)雜的多基因驅(qū)動疾病，且克隆演變?nèi)菀自谳^短時(shí)間內(nèi)導(dǎo)致耐藥，AML分子靶向藥物目前作為爭取異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）機(jī)會的"橋梁"作用更為肯定，也適合在移植后進(jìn)行維持治療研究。

繼BTK激酶抑制劑依魯替尼（Ibrutinib）和PI3Kδ抑制劑idelalisib后，BCL-2抑制劑Venetoclax （ABT-199）成為CLL治療的又一新藥，聯(lián)合利妥昔單抗對于難治、復(fù)發(fā)CLL總體緩解率約80%，雖然腫瘤溶解綜合征發(fā)生率較高，但側(cè)面提示其較強(qiáng)的抗腫瘤活性。目前Venetoclax已經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于17p-/TP53mut的難治、復(fù)發(fā)CLL。

相對異質(zhì)性較強(qiáng)的AML、APL等單基因驅(qū)動血液腫瘤焦點(diǎn)更為明確。砷劑聯(lián)合維甲酸已成為APL標(biāo)準(zhǔn)一線治療，*率達(dá)90%以上。一線治療效果欠佳患者再用砷劑療效較差，新一代測序技術(shù)逐漸發(fā)現(xiàn)系列PML-RARA融合基因新的突變位點(diǎn)，體外實(shí)驗(yàn)提示PML-RARA融合基因點(diǎn)突變的生物學(xué)功能存在差異，進(jìn)而導(dǎo)致砷劑對PML-RARA融合蛋白的命運(yùn)產(chǎn)生不同影響，為克服砷劑耐藥奠定基礎(chǔ)。

對于BCR-ABL陽性血液惡性腫瘤，靶向T315I突變的三代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）不出意外地在Ph+急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）中展示出很強(qiáng)的誘導(dǎo)分子學(xué)緩解能力，但長期應(yīng)用仍缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。在CML-CP患者管理中，標(biāo)準(zhǔn)劑量400 mg的伊馬替尼治療越來越受到二代TKI及800 mg伊馬替尼挑戰(zhàn)。同時(shí)越來越多的患者在生存之外對生活質(zhì)量提出了更高要求，對于育齡婦女患者，如何兼顧療效和生育愿望，成為近期CML治療討論熱點(diǎn)。

在這個分子靶向新藥輩出的時(shí)代，一方面需要更多轉(zhuǎn)化研究發(fā)掘新靶點(diǎn)，另外重要的一方面則是分子新藥如何規(guī)范應(yīng)用?；煏r(shí)代的危險(xiǎn)分層經(jīng)驗(yàn)是否能保持常青，繼續(xù)用于指導(dǎo)新藥？如何根據(jù)患者危險(xiǎn)分層實(shí)現(xiàn)藥物選擇"組合" ？劑量、療程如何避免千篇一律，根據(jù)微小殘留?。∕RD）實(shí)現(xiàn)分層、個性化？新藥如何與HSCT等治療實(shí)現(xiàn)"強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)手" ？這些焦點(diǎn)問題都亟需嚴(yán)謹(jǐn)?shù)那罢靶?/span>臨床試驗(yàn)予以解惑。

二、免疫治療

細(xì)胞治療、單克隆抗體、免疫檢查點(diǎn)療法等免疫治療策略的更新升級成為血液惡性腫瘤患者治療手段。

1．細(xì)胞治療：

嵌合抗原受體T細(xì)胞（Chimeric antigen receptors T cell，CAR-T）通過基因改造患者自身T細(xì)胞實(shí)現(xiàn)對腫瘤相關(guān)抗原特異性識別，使效應(yīng)T細(xì)胞充分發(fā)揮抗腫瘤作用，是目前細(xì)胞治療的焦點(diǎn)。

CAR-T發(fā)展的兩個核心問題為殺傷持久性和靶向性。CAR-T技術(shù)的升級為更持久的作用時(shí)間奠定基礎(chǔ)：*代CAR-T由抗體scFv段直接鏈接T細(xì)胞受體CD3ζ胞內(nèi)信號信號域，但因缺乏共刺激信號而殺傷力有限；第二代CAR-T和第三代CAR-T在此基礎(chǔ)上分別增加了單個或兩個共刺激信號域（CD28/4-1BB以及CD27 /ICOS/OX40）達(dá)到增強(qiáng)CAR-T增殖、分泌細(xì)胞因子和腫瘤殺傷能力的效果；的第四代CAR-T可表達(dá)細(xì)胞因子或共刺激分子，如攜帶T淋巴細(xì)胞的第三信號分子——IL-12，可逆轉(zhuǎn)被耗竭的腫瘤浸潤性T淋巴細(xì)胞并招募NK細(xì)胞，克服腫瘤免疫抑制微環(huán)境增強(qiáng)療效。靶向CD19抗原的B系血液惡性腫瘤迄今仍為CAR-T技術(shù)的主戰(zhàn)場，針對難治復(fù)發(fā)ALL-B的系列臨床試驗(yàn)取得高達(dá)70%~90%的緩解率，CTL019也因此獲得FDA突破性藥物認(rèn)證；靶向多發(fā)性骨髓瘤BCMA抗原的臨床試驗(yàn)在安全性和有效性上取得初步進(jìn)展，靶向髓系CD33、CD123抗原，以及泛白血病基因WT-1的CAR-T臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行中。

目前CAR技術(shù)仍有一定局限性尚待解決：如誘導(dǎo)緩解持續(xù)時(shí)間仍較短，缺乏長期生存數(shù)據(jù)；患者疾病狀態(tài)下T細(xì)胞難堪重任，基因改造減少免疫原性的健康供者來源CAR-T、ips誘導(dǎo)產(chǎn)生CAR-T、擴(kuò)增淋巴祖細(xì)胞來源CAR-T哪種更適合臨床應(yīng)用，如何降低工具病毒潛在風(fēng)險(xiǎn)？新一代測序發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)有助于應(yīng)對腫瘤脫靶現(xiàn)象以及降低CAR-T對正常免疫系統(tǒng)的影響？

其他細(xì)胞治療，如CAR-NK、靶向WT-1的DC疫苗、微移植等也通過前期臨床試驗(yàn)逐漸嶄露頭角，值得在未來一段時(shí)間關(guān)注。

2．單克隆抗體：

針對淋巴系統(tǒng)的CD20、CD30單抗，針對髓系的CD33共軛單抗、針對漿細(xì)胞的CD38單抗是近年來焦點(diǎn)治療靶標(biāo)，抗體-藥物共軛（ADC）及雙特異抗體（Bispecific antibodies，BiTE）技術(shù)進(jìn)一步增強(qiáng)了單克隆抗體的療效。

Graall-R2005臨床試驗(yàn)結(jié)果對于CD20陽性、Ph染色體陰性的前體急性B淋巴細(xì)胞白血病具有重要意義，針對CD20抗原的利妥昔單抗（Rituximab）聯(lián)合化療與單獨(dú)化療對照組相比，2年累積復(fù)發(fā)率（CIR）低，2年EFS率（65%對52%）、OS率（71%對64%）顯著優(yōu)于對照組。已在淋巴瘤領(lǐng)域取得支柱地位的利妥昔單抗有望改變ALL的治療模式，也為第二代CD20單抗及CD22、CD19單抗，乃至CD3/CD19雙抗等新藥在該領(lǐng)域應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。

針對髓系白血病的抗原，如CD33、CD123的非共軛抗體一直未能改善AML和APL患者預(yù)后，針對CD33的人源化共軛抗體（GO單抗）也因療效有限在2010年退市。隨著高細(xì)胞毒物質(zhì)與連接子技術(shù)升級，如GO單抗的繼任者SGN-CD33A和IMGN779，已經(jīng)在難治復(fù)發(fā)AML的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中取得令人鼓舞的效果。CD33/CD3和CD123/CD3 BiTE以其雙親附活性促細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞殺傷，在體外試驗(yàn)中展現(xiàn)出強(qiáng)大的抗AML能力并進(jìn)入Ⅰ期臨床。

針對漿細(xì)胞CD38的單抗Daratumumab 2015年獲得FDA加速審批上市，成為多發(fā)性骨髓瘤（MM）領(lǐng)域人源化抗體類孤兒藥。Daratumumab對于來那度胺和蛋白酶體抑制劑耐藥的MM患者的有效率達(dá)29%~36%，緩解作用時(shí)間持久，不良反應(yīng)小，有望未來在初診MM患者中發(fā)揮更為重要的作用。

3．免疫檢查點(diǎn)治療：

靶向T細(xì)胞負(fù)性共刺激信號從而喚醒抗腫瘤免疫的檢查點(diǎn)治療（Check point therapy）在惡性血液病中逐漸嶄露頭角。在多種實(shí)體瘤的挽救治療中取得良好療效的PD-1抗體（如Nivolumab、Pembrolizumab、Pidiluzumab）及PD-L1抗體MEDI4736在AML、MM等多種血液系統(tǒng)腫瘤體外研究中已展現(xiàn)很強(qiáng)的抗腫瘤能力，有望與化療、細(xì)胞治療、HSCT實(shí)現(xiàn)"強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)手" ，尤其是HSCT中如何應(yīng)用檢查點(diǎn)治療但不增加移植物抗宿主?。℅VHD）風(fēng)險(xiǎn)成為近期研究焦點(diǎn)。

上述免疫治療將成為近期血液病學(xué)發(fā)展的持續(xù)熱點(diǎn)，并有可能與HSCT逐漸融合、殊途同歸，成為惡性血液病的主流療法。

三、單倍體HSCT

在新藥輩出的時(shí)代，HSCT仍為諸多血液病有效乃至*的治愈方案，同時(shí)涌現(xiàn)的分子靶向藥物及免疫療法成為HSCT重要"加分項(xiàng)" 。

如何實(shí)現(xiàn)"人人都有供者"一直是血液腫瘤診療焦點(diǎn)，而單倍體移植則是這其中zui為重要的解決方案。以抗胸腺細(xì)胞球蛋白和粒細(xì)胞集落刺激因子為基礎(chǔ)的"北京方案" 、以移植后環(huán)磷酰胺為基礎(chǔ)的"巴爾的摩"方案和以體外分選全部/部分去除T細(xì)胞為基礎(chǔ)的"去T方案"是三大主流單倍體移植模式，其中北京方案占據(jù)50%以上份額，在GVHD防治、供者選擇等方面取得系列進(jìn)展。

通過移植物組分中細(xì)胞組分預(yù)測急性GVHD (aGVHD）風(fēng)險(xiǎn)，北京大學(xué)前瞻隨機(jī)對照研究結(jié)果顯示根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分層可以使高?；颊遖GVHD發(fā)生率降至與低?；颊咚?，而不增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，充分體現(xiàn)了"醫(yī)學(xué)"的診療思路。而在移植前通過供受者關(guān)系，供者來源特異性的抗體（DSA），NK細(xì)胞受體（KIR）等供者選擇方法可以進(jìn)一步降低GVHD、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

單倍體移植的普及也為移植技術(shù)之間的對比帶來了可能，上不同多中心報(bào)告均確認(rèn)單倍體移植可以獲得與同胞全合、非血緣相合移植相似的療效。與之對應(yīng)，近3年中國造血干細(xì)胞移植登記組資料顯示，單倍體移植已經(jīng)成為我國排名*的移植類型，占異基因移植的48%；歐洲骨髓移植登記組（EBMT）資料顯示單倍體移植比例持續(xù)上升，占異基因移植比例超過10%。

隨著跨越HLA機(jī)制研究不斷進(jìn)展，未來有望涌現(xiàn)更多單倍體移植模式，并覆蓋更多血液病病種，從HSCT的"小眾"走向"主流" 。

綜上，"轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)"實(shí)現(xiàn)促成惡性血液病實(shí)驗(yàn)室前沿進(jìn)入臨床，在"醫(yī)學(xué)"指導(dǎo)下實(shí)踐分層乃至個體化治療，zui后通過完善的"循證醫(yī)學(xué)"相關(guān)臨床研究實(shí)現(xiàn)治療規(guī)范化，這一整套創(chuàng)新體系不僅帶來了血液惡性腫瘤快速進(jìn)展，給血液病患者帶來了福音，也為其他臨床學(xué)科的發(fā)展提供了寶貴的經(jīng)驗(yàn)借鑒。