本期為大家?guī)淼氖呛谏亓鱿嚓P領域的研究進展，希望讀者朋友們能夠喜歡。

1. Cell Rep：重磅！促進癌變的轉(zhuǎn)錄因子或能有效抑制黑色素瘤發(fā)展

DOI: 10.1016/j.celrep.2017.08.057

近日，一項刊登于雜志Cell Reports上的研究報告中，來自Roswell Park癌癥研究所的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，對一種癌癥類型非常有效的療法或許會促進其它類型的癌癥不斷進展，相關研究或有望幫助研究人員開發(fā)能夠有效抵御癌癥的新型療法。

轉(zhuǎn)錄因子FOXQ1是一種大家熟知的癌基因，此前研究人員發(fā)現(xiàn)FOXQ1與機體癌變發(fā)生直接相關，包括多種類型的乳腺癌、結(jié)直腸癌、肝癌和卵巢癌等，為了更好地理解FOXQ1參與其它類型癌癥的發(fā)病機制，研究人員Mikhail Nikiforov等人調(diào)查了蛋白FOXQ1在黑色素瘤發(fā)病過程中所扮演的關鍵角色，黑色素瘤是一種特殊類型的癌癥，相比其它癌癥而言，黑色素瘤的發(fā)病源于不同類型的細胞。

研究者發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OXQ1能夠抑制黑色素瘤細胞的生長；Nikiforov教授表示，這項研究中zui大的發(fā)現(xiàn)就是，F(xiàn)OXQ1能夠準確抑制黑色素瘤細胞中相同的基因并且抑制癌變進程，此前研究人員并未發(fā)現(xiàn)過癌細胞能夠?qū)我换虍a(chǎn)生如此大的反應，當然了這對于有效管理癌癥（比如開發(fā)新型療法）或許非常重要，同時相關研究結(jié)果也能幫助癌癥患者在消滅癌癥的同時避免藥物的不正確使用。

研究人員認為，轉(zhuǎn)錄因子FOXQ1能夠抑制誘發(fā)癌變的黑色素瘤細胞中相同過程的發(fā)展，而這一過程取決于兩種類型蛋白質(zhì)之間的平衡，即b-連環(huán)蛋白和TLE家族成員；當同F(xiàn)OXQ1相互作用時，這些蛋白就能夠?qū)⒈舜宿D(zhuǎn)化成為轉(zhuǎn)錄激活子或抑制子，從而就能夠誘導或者抑制N-鈣粘蛋白（CDH2基因）的表達，而N-鈣粘蛋白是腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的主要調(diào)節(jié)子。

zui后研究者Nikiforov總結(jié)道，我們希望未來能夠?qū)ι鲜鱿嗷プ饔眠M行更為深入的研究，同時利用這種逆響應過程更好地理解如何更好地控制黑色素瘤和癌變的發(fā)生，也為開發(fā)新型抗癌療法提供新的希望。

2. Nature：黑色素瘤抵抗現(xiàn)存的組合療法之謎

doi:10.1038/nature24040

在2014年，針對轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的新組合療法因有助延長這些患者的壽命而上市。然而不幸的是，在經(jīng)過幾個月的治療后，幾乎接受這種治療方案的所有患者zui終都復發(fā)了。

在一項新的研究中，來自美國賓夕法尼亞大學、威斯達研究所和中國杭州師范大學、北京大學等研究機構的研究人員揭示出為何這些復發(fā)會發(fā)生。盡管這些組合療法阻斷癌細胞用來促進它們生長的主要通路，但是這些癌細胞像繞道的車輛那樣繞過這種阻斷，利用其他的通路繼續(xù)生長和擴散。這些由PAK酶家族控制的平行通路為治療黑色素瘤提供有吸引力的新靶標。相關研究結(jié)果于2017年9月27日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“PAK signalling drives acquired drug resistance to MAPK inhibitors in BRAF-mutant melanomas”。論文通信作者為來自賓夕法尼亞大學的Wei Guo、Xiaowei Xu和來自威斯達研究所的Meenhard Herlyn。論文*作者為來自賓夕法尼亞大學的Hezhe Lu、Shujing Liu和來自威斯達研究所的Gao Zhang。

Guo說，“這些腫瘤細胞是聰明的。一旦這些組合療法首先阻斷這種主要的通路，其他的通路就能夠被激活，從而導致更為侵襲性的疾病。”

Herlyn說，“我們的發(fā)現(xiàn)為抵抗黑色素瘤細胞重新連接它們的信號網(wǎng)絡的能力提供了一種可能的迂回策略。當癌癥變聰明時，我們必須變得更加聰明。”

大約一半的黑色素瘤歸因于基因BRAF發(fā)生突變。當發(fā)生突變時，在被稱作MAPK/ERK通路的信號級聯(lián)反應中發(fā)揮作用的酶BRAF變得過度活躍，從而導致細胞生長增加（這是癌癥的一種特征）。相應地，藥物已被開發(fā)出來抑制BRAF。這些藥物已取得適度的成功，但是一些患者*不會作出應答，而且那些作出應答的患者幾乎不可避免地產(chǎn)生耐藥性。

為了提高這些BRAF抑制劑的效果，人們zui近開發(fā)出一類新的藥物（即MEK抑制劑）來阻斷一種在BRAF/MEK下游發(fā)揮作用的酶。將BRAF抑制劑與MEK抑制劑組合使用給晚期黑色素瘤患者提供迄今為止*的治療方案之一。但是正如BRAF抑制劑那樣，這種組合療法的效果是短暫的。

幾年前，在細胞培養(yǎng)測定中耐藥性黑色素瘤細胞比它們的親本細胞更具侵襲性的發(fā)現(xiàn)深深吸引了Guo和他的博士后研究員Lu。為了發(fā)現(xiàn)這種耐藥性是如何發(fā)生的，Guo、Lu與Xu、Herlyn和同事們一道研究了這兩種腫瘤細胞系和來自在僅接受BRAF抑制劑治療或者接受BRAF/MEK抑制劑組合治療之前和之后的黑色素瘤患者的腫瘤活組織樣品。正如其他的研究團隊之前證實的那樣，他們發(fā)現(xiàn)僅接受BRAF抑制劑治療似乎會讓ERK重新激活。ERK位于MAPK通路的BRAF節(jié)點的下游。

但是在很多腫瘤細胞系和對這種組合治療產(chǎn)生抵抗性的患者樣品中，這些研究人員觀察到不同的情形發(fā)生：ERk并未被重新激活，相反，他們發(fā)現(xiàn)一種被PAK酶控制的平行通路被激活。

Guo說，“我們發(fā)現(xiàn)在很多患者中，不僅PAK被激活，而且位于PAK下游的靶標也被激活。”

讓對這種組合療法產(chǎn)生抵抗力的腫瘤細胞接受PAK抑制劑治療會降低它們的生長能力。當這些研究人員反其道而行之（即在一種轉(zhuǎn)移性黑色素瘤細胞系中激活PAK蛋白）時，他們發(fā)現(xiàn)這些腫瘤細胞對MAPK通路的抑制劑產(chǎn)生更強的抵抗力。

這些研究人員發(fā)現(xiàn)，PAK蛋白通過在幾種不同的促進細胞周期推進和抑制細胞凋亡的通路中發(fā)揮作用，允許黑色素瘤茁壯成長。

有趣的是，癌癥研究人員此前曾試圖將阻斷PAK作為一種抗腫瘤策略，僅發(fā)現(xiàn)這似乎并沒有阻止黑色素瘤進展。

Guo說，“這似乎表明僅當ERK通路被抑制時，Pak才變得有活性。隨后就可利用PAK抑制劑加以治療，就可觀察到效果出現(xiàn)。”

Xu說，“我們的發(fā)現(xiàn)有可能指導靶向PAK的新藥物開發(fā)工作。”

展望未來，這些研究人員有望將靶向PAK作為一種靶向黑色素瘤的新方法。他們正在追蹤研究PAK下游的一些平行通路，以便確定它們?nèi)绾伟l(fā)揮作用，同時也正在研究將免疫療法用于黑色素瘤治療。

3. NEJM:重大突破！新療法可阻止黑色素瘤擴散！

研究者說，一個新的療法可阻止世界上zui致命的皮膚癌--黑色素瘤向其它器官的擴散。

澳大利亞悉尼黑色素瘤研究所進行的兩項藥物試驗結(jié)果證明，在已接受手術切除了腫瘤的三期患者中，疾病的擴散得到了成功阻止。

"這些臨床試驗結(jié)果表明，我們可以終止疾病，有效預防其擴散并挽救生命。" 該研究所的醫(yī)療總監(jiān)Georgina Long在New England Journal of Medicine上發(fā)表的研究中說。

"我們的zui終目標是使黑色素瘤成為一個慢性病而不是一個絕癥，現(xiàn)在我們離這個目標已經(jīng)很接近了。"

世界衛(wèi)生組織表示，每三個被診斷為癌癥的患者中就有一個是皮膚癌，而澳大利亞的黑色素瘤的發(fā)病率是*zui高的國家之一。平均每5小時就有一個澳大利亞人因此死亡。

90%的患者可通過手術切除原發(fā)性腫瘤而治愈，而在另外10%中擴散了是因為發(fā)現(xiàn)得太晚了。

"這些結(jié)果會改變我們治療黑色素瘤患者的方式，也會改變他們的生活質(zhì)量。"Long補充道。

"迄今為止，那些已接受手術切除腫瘤的三期黑色素瘤患者只能靠等待，來看他們的黑色素瘤是否會發(fā)生遠端轉(zhuǎn)移或擴散。

"生活在這樣的恐懼中會影響到他們和家人的生活。"

研究者們進行了兩項為期12個月的試驗，一項是基于免疫療法的試驗，另一項則是進行靶向治療。兩項試驗都成功阻止了疾病的擴散。

靶向治療（達拉菲尼和曲美替尼）阻止了一個特別的基因BRAF的作用，這個基因是黑色素瘤的驅(qū)動器。它不僅阻止了三期黑色素瘤在已接受腫瘤切除的患者體內(nèi)的復發(fā)，還增加了總體生存率。

另一項試驗，通過為患者使用免疫療法單抗或易普利姆瑪來重新啟動免疫系統(tǒng)，并攻擊黑色素瘤細胞。結(jié)果表明，單抗降低了復發(fā)的發(fā)生率。

"這些臨床試驗顯示，我們有了預防黑色素瘤擴散和發(fā)展的彈藥，而這是一個在此之前我們還無法控制的疾病關鍵領域。"Long說。

"這將改變*范圍內(nèi)治療黑色素瘤的方式，我們不再需要被動地坐等黑色素瘤擴散。"

4. Cancer Res：自噬抑制劑對治療黑色素瘤是否有效還需關注另一因素

DOI:10.1158/0008-5472.CAN-17-0907

細胞自噬是參與維持細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的一個分解代謝過程，能夠降解一些細胞成分為新分子的合成提供基本的原料。許多研究發(fā)現(xiàn)自噬是與癌細胞存活有關的一個關鍵特征，因此通過改變自噬過程促進細胞死亡獲得了許多科學家的關注。

自噬介導了癌細胞對多種抗癌藥物的抵抗，而對于黑色素瘤來說，癌細胞對靶向治療的抵抗還與Wnt的表達有關，Wnt是抑制經(jīng)典Wnt信號通路關鍵分子β-catenin表達的一個內(nèi)在因子，也能夠促進腫瘤的侵襲。鑒于這兩個因素都能夠引起癌細胞對抗癌藥物的抵抗，深入了解兩者之間的內(nèi)在關系對于黑色素瘤治療和解決耐藥性問題都有比較重要的意義。

zui近來自美國費城Wistar研究所的Ashani T. Weeraratna教授帶領研究人員對黑色素瘤中Wnt和細胞自噬的內(nèi)在關系進行了深入分析，并將相關研究結(jié)果在線發(fā)表在學術期刊Cancer Research上。

在這項研究中，研究人員結(jié)合人類活檢樣本和細胞系以及小鼠模型功能分析對Wnt和自噬之間的關系進行了探究。他們發(fā)現(xiàn)在Wnt高表達和β-catenin低表達的黑色素瘤細胞中其基礎的自噬水平也比較高，隨后通過在基因水平阻斷自噬他們還發(fā)現(xiàn)了一個意想不到的反饋回路，在Wnt高表達的細胞中敲低自噬參與因子ATG5的表達能夠下調(diào)Wnt的表達并增加β-catenin的水平。

之前研究表明自噬水平較高的細胞對自噬抑制劑的應答更加敏感，為了探究Wnt對自噬的影響，研究人員在體內(nèi)和體外實驗中使用了作用于溶酶體的強力自噬抑制劑Lys05對Wnt表達水平不同的黑色素瘤細胞進行處理，這種化合物能夠有效靶向黑色素瘤細胞中的自噬過程。結(jié)果表明Wnt高表達的細胞對Lys05的敏感性相對較弱，而誘導β-catenin活性能夠逆轉(zhuǎn)這種情況。

文章作者表示，在預測和評估自噬抑制劑對黑色素瘤患者的作用效果時應該將Wnt的表達水平考慮在內(nèi)，這樣能夠更加準確的判斷藥物的作用情況。

5. Nature：揭示為何紅頭發(fā)的人更容易患上黑色素瘤

doi:10.1038/nature23887

紅頭發(fā)的人（redheads）以蒼白的皮膚、雀斑、不容易曬黑和不幸地具有增加的皮膚癌風險，而為人所知。已有研究證實了他們具有黑素皮質(zhì)素受體1（Melanocortin 1 Receptor, MC1R）變異體，但是它如何導致增加的皮膚癌風險，以及這種風險能否被逆轉(zhuǎn)一直是一個活躍的研究領域。MC1R是一種G蛋白偶聯(lián)受體，而且在人體色素沉積中發(fā)揮著至關重要的作用。

如今，在一項新的研究中，來自美國波士頓大學醫(yī)學院、哈佛醫(yī)學院、阿拉巴馬大學伯明翰分校、中國暨南大學藥學院腫瘤藥理學研究所、中南大學、第四軍醫(yī)大學、天津中醫(yī)藥大學、南開大學和英國牛津大學的研究人員證實對紅頭發(fā)的人而言，存在降低皮膚癌發(fā)生風險的方法。特別地，他們證實參與色素沉積的蛋白MC1R受到一種特定的被稱作棕櫚酰化（palmitoylation）的修飾過程的影響，這種棕櫚酰化對MC1R的功能是至關重要的。通過促進MC1R蛋白變異體發(fā)生棕櫚酰化，紅頭發(fā)的人的皮膚癌發(fā)生風險就能夠下降。相關研究結(jié)果于2017年9月6日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“Palmitoylation-dependent activation of MC1R prevents melanomagenesis”。

紅頭發(fā)的人占*人口的1%～2%，攜帶著導致他們的典型特征出現(xiàn)和他們的皮膚癌發(fā)生風險增加的MC1R變異體。zui為危險的皮膚癌是黑色素瘤。大多數(shù)公共衛(wèi)生工作關注通過降低太陽照射，特別是降低損傷DNA的紫外線照射，預防皮膚癌，但是紅頭發(fā)的人攜帶著更高的疾病負擔，這就使得開發(fā)替代性的風險降低策略備受關注。

論文通信作者、波士頓大學醫(yī)學院藥理學與實驗治療學教授、皮膚病學教授Rutao Cui博士解釋道，“在此之前，我們對黑色素瘤發(fā)生的分子生物學機制的理解并不能夠解釋MC1R如何受到紫外線照射的影響、為何紅頭發(fā)的人更容易患上黑色素瘤，以及出于治療目的，是否能夠恢復紅頭發(fā)顏色變異體的活性。”

在一種實驗性小鼠模型中，這些研究人員使用了一種能夠增加MC1R棕櫚酰化的小分子palmostatin B，隨后讓這種模型接受紫外線照射。未接受palmostatin B處理的對照組小鼠也接受紫外線照射，表現(xiàn)出顯著更高的黑色素瘤發(fā)生率。Cui說，“這些結(jié)果提示著利用藥物激活棕櫚?；瘯柚惯@種特定的小鼠模型患上黑色素瘤。”

根據(jù)這些研究人員的說法，這項研究代表著完整的分析結(jié)果：激活棕櫚?；軌虮挥米饕环N阻止這種疾病的策略。“我們希望我們的研究允許為紅頭發(fā)的人開發(fā)一種藥物預防策略來保護他們的皮膚和讓他們像其他人那樣享受陽光。”