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【靶點模型+診斷質(zhì)控】BTK C481S的藥物開發(fā)和診斷

原載自:m.diomay.cn[技術(shù)資料頻道]  2021-08-26  瀏覽次數(shù):1746

Bruton's tyrosine kinase(簡稱BTK),是一種BTK基因編碼的酪氨酸激酶。BTK包含5個不同的蛋白質(zhì)相互作用域,包括氨基末端pleckstrin同源(PH)結(jié)構(gòu)域、富含脯氨酸的TEC同源(TH)結(jié)構(gòu)域、SRC同源(SH)結(jié)構(gòu)域SH2和SH3,以及具有激酶活性的結(jié)構(gòu)域。
 




Fig 1. BTK的結(jié)構(gòu)域


信號通路
 

BTK在B細胞發(fā)育中起著至關(guān)重要的作用,因為它是從免疫球蛋白重鏈成功重排后形成的前B細胞受體傳遞信號所必需的,它還通過高親和力IgE受體在肥大細胞活化中起作用。BCR激活觸發(fā)信號小體的形成,其中包括蛋白酪氨酸激酶LYN、SYK和BTK,以及磷脂酶Cγ2和磷酸肌醇3-激酶。在信號小體內(nèi),BTK被LYN和SYK磷酸化。SYK和BTK隨后磷酸化磷脂酶Cγ2,導(dǎo)致鈣動員,激活ERK、AKT和核因子-κB,隨后導(dǎo)致細胞存活、細胞增殖、分化和抗體產(chǎn)生。




Fig 2. BTK涉及的信號通路


BTK的抑制劑
 

BTK在許多B細胞白血病和淋巴瘤中表達,早在1999年,第一個合理設(shè)計的BTK的小分子抑制劑(LFM-A13)在體外被證明具有抗白血病活性,隨后更多的具有選擇性的BTK抑制劑,包括不可逆抑制劑依魯替尼(也稱為 PCI-32765)陸續(xù)被開發(fā)出來。依魯替尼用于證明BTK參與致癌BCR信號傳導(dǎo),該信號傳導(dǎo)控制彌漫性大B細胞淋巴瘤 (ABC-DLBCL)的人類活化B細胞樣亞型的存活。依魯替尼單藥治療在II期試驗中顯示出對慢性淋巴細胞白血病(CLL) 和套細胞淋巴瘤(MCL)患者的令人鼓舞的臨床活性。因此,依魯替尼獲得突破性認定,并于2013年被美國食品和藥物管理局 (FDA) 批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)性 MCL。
 



Fig 3. 常見靶向B細胞腫瘤的BTK小分子抑制劑
 

依魯替尼是一種口服抑制劑,可與BTK的半胱氨酸481共價結(jié)合,在臨床上發(fā)現(xiàn)依魯替尼治療后進展的CLL患者中出現(xiàn)BTK C481S的突變,破壞了依魯替尼和BTK的共價結(jié)合,降低了對BTK酶活的抑制,因此第二代非共價的BTK抑制劑,不需要與C481結(jié)合,同時最近很火的針對BTK的抑制劑,當(dāng)屬于BTK-PROTAC了。





Fig 4. 常見靶向BTK的PROTAC的分子


BTK C481S的診斷
 

BTK C481S的檢測,直接影響依魯替尼的治療方案,因此在臨床上不管是什么方法,都是需要對這個位點做檢測的。


標(biāo)準(zhǔn)品
 

科佰生物作為一家專業(yè)提供分子診斷標(biāo)準(zhǔn)品的公司,提供針對BTK C481S多種形式的產(chǎn)品(gDNA、ctDNA、FFPE等等),涉及多種技術(shù)平臺,對整個流程做質(zhì)控管理,也適合LDT和IVD的開發(fā)驗證。




表1. BTK C481S的分子診斷標(biāo)準(zhǔn)品


 部分?jǐn)?shù)據(jù)展示 




Fig 5. Sanger sequencing of BTK C481S for DNA


藥物靶點模型

 

針對BTK C481S的藥靶模型,在cell-based assay層面,我們構(gòu)建了基于BTK C481S驅(qū)動的baf3的模型,可以用于篩選針對C481S耐藥的小分子、大分子;同時也構(gòu)建了過表達BTK的穩(wěn)定細胞株,可以用于PROTAC技術(shù)。

 

圖片

表2. Cell-based assay of BTK include anti-proliferation and PROTAC

 

 部分?jǐn)?shù)據(jù)展示 

 


Fig 6. Sanger sequencing of BTK C481S for RNA

 


 

 

 

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