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技術(shù)文章 / article
熱門(mén)CTLA4&PD1/L1雙靶點(diǎn)抗體活性檢測(cè)細(xì)胞模型
原載自:[技術(shù)資料頻道] 2022-03-03 瀏覽次數(shù):1065
T細(xì)胞在癌癥、感染和自身免疫性疾病相關(guān)的不同類(lèi)型的免疫反應(yīng)中都發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。T細(xì)胞與抗原呈遞細(xì)胞的特異性相互作用往往決定了T細(xì)胞的命運(yùn)并調(diào)節(jié)其抗腫瘤反應(yīng)?;A(chǔ)及臨床研究發(fā)現(xiàn)了許多調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能的免疫調(diào)節(jié)分子,其中,表達(dá)在T細(xì)胞上的免疫檢查點(diǎn)分子通過(guò)激活信號(hào)(共刺激分子)或抑制信號(hào)(共抑制分子)調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能,在免疫系統(tǒng)中起著核心作用。目前,靶向T細(xì)胞功能的免疫檢查點(diǎn)抗體療法已經(jīng)獲得了激動(dòng)人心的療效,取得了很大的成功,其中包括針對(duì)程序性細(xì)胞死亡蛋白1(PD-1)及其配體PD-L1的Pembrolizumab, Durvalumab以及抗細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(CTLA–4)的Ipilimumab等單抗藥物已廣泛運(yùn)用于黑色素瘤、轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌、膀胱癌,肺癌等各種腫瘤患者。
靶點(diǎn)簡(jiǎn)介
在迄今發(fā)現(xiàn)的免疫檢查點(diǎn)分子中,CTLA-4抑制T細(xì)胞的作用機(jī)制是為人們最深入了解的機(jī)制之一。CTLA-4,又稱(chēng)CD152,是一種跨膜糖蛋白,可與CD28競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合抗原呈遞細(xì)胞上的CD80(B7-1)和CD86(B7-2)蛋白,當(dāng)與配體結(jié)合時(shí),可作為T(mén)細(xì)胞激活的“關(guān)閉”開(kāi)關(guān),針對(duì)CTLA4的單抗Ipilimumab是一個(gè)被成功用于黑色素瘤患者的免疫檢查點(diǎn)藥物。
PD-1(也稱(chēng)為CD279),是一種T細(xì)胞表面受體,通過(guò)與配體其PD-L1和PD-L2的相互作用對(duì)抑制T細(xì)胞活性起著重要作用。與CTLA-4信號(hào)類(lèi)似,PD-1結(jié)合其配體抑制T細(xì)胞增殖,細(xì)胞因子如干擾素-γ(IFN-γ)、腫瘤壞死因子和白細(xì)胞介素2(IL-2)的產(chǎn)生,并減少T細(xì)胞的存活,但與CTLA-4不同的是,它主要調(diào)節(jié)組織和腫瘤內(nèi)的效應(yīng)T細(xì)胞活性,而不影響淋巴器官中的T細(xì)胞活化。
藥物研發(fā)現(xiàn)狀
盡管通過(guò)抗體藥物對(duì)免疫檢查點(diǎn)信號(hào)阻斷在癌癥治療中取得了顯著的成功,但目前,大多數(shù)患者仍不能從單一靶點(diǎn)的阻斷中獲益。例如,雖然臨床上針對(duì)PD-1和CTLA-4通路的抗體藥物,已被用于多種癌癥適應(yīng)癥,但大多數(shù)患者單一使用PD-1或CTLA-4阻斷劑并無(wú)效果。因此,針對(duì)一種以上的免疫檢查點(diǎn)抗原的抗體組合療法被認(rèn)為是一種潛在的有效策略。臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,聯(lián)合阻斷CTLA-4和PD-1信號(hào)通路可延長(zhǎng)B16黑色素瘤模型和K7M2轉(zhuǎn)移性骨肉瘤模型的動(dòng)物存活時(shí)間,而單獨(dú)使用抗體阻斷CTLA-4或PD-1則效果有限。而在臨床上,PD-1/L1與CTLA4的抗體組合療法也已被廣泛研究及應(yīng)用,早在2015年,Nivolimab+Ipilimumab的聯(lián)合方案即獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)治療黑色素瘤,成為上市的雙I-O聯(lián)合方案,此后又有多個(gè)適應(yīng)癥獲批(腎癌、肝癌及結(jié)直腸癌等)。
此外,阿斯利康的I藥(Imfinzi)聯(lián)合tremelimumab也在不同癌種上獲得了積極的臨床效果。此外,國(guó)內(nèi)一些藥企也在開(kāi)展多個(gè)類(lèi)似的聯(lián)合用藥的臨床實(shí)驗(yàn),如和鉑醫(yī)藥就其CTLA4抗體HBM4003與君實(shí)生物的PD-1單抗聯(lián)合治療方案已經(jīng)在黑色素瘤,晚期非小細(xì)胞肺癌,晚期肝細(xì)胞癌,晚期神經(jīng)內(nèi)分泌瘤/癌以及其它多種實(shí)體瘤上開(kāi)展了臨床實(shí)驗(yàn);而祐和醫(yī)藥也在前幾日宣布NMPA批準(zhǔn)了其在研創(chuàng)新藥抗CD40單抗YH003、抗CTLA-4單抗YH001聯(lián)合抗PD-1帕博利珠人源化單克隆抗體注射液的一期臨床試驗(yàn)IND申請(qǐng)。
盡管CTLA-4和PD-1/L1聯(lián)合使用療法取得了不錯(cuò)的進(jìn)展,但在有些臨床案例中兩者聯(lián)合并沒(méi)有獲得倍增的療效,反而增加了毒副作用的風(fēng)險(xiǎn),這既可能取決于不同的臨床方案和病人選擇,也與同時(shí)使用兩種藥物產(chǎn)生的雙免疫毒性相關(guān),另外聯(lián)合使用往往價(jià)格昂貴,對(duì)于腫瘤患者來(lái)說(shuō)也是巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。為了進(jìn)一步提高療效,減少毒副作用,隨著近年來(lái)雙抗技術(shù)的發(fā)展,同時(shí)靶向CTLA4和PD-1/L1的雙抗藥物也在積極的開(kāi)發(fā)中,康方生物的AK104是優(yōu)先進(jìn)入臨床試驗(yàn)的PD-1 x CTLA-4雙抗藥物,該藥于2017年10在澳大利亞進(jìn)入I期臨床,在國(guó)內(nèi),去年8月NMPA也授予其新藥上市申請(qǐng)的優(yōu)先審評(píng)資格,用于治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌,有望成為一個(gè)獲得批準(zhǔn)上市的CTLA4/PD-1雙特異性抗體藥物;而國(guó)外藥企阿斯利康開(kāi)發(fā)的PD-1 x CTLA-4雙抗藥物MEDI5752也緊隨其后,于2018年4月在澳大利亞進(jìn)入臨床;而康寧杰瑞開(kāi)發(fā)的KN046則是一款同時(shí)靶向CTLA-4和PD-L1的雙抗藥物,目前該藥物在澳洲,中國(guó),美國(guó)也均已獲批臨床試驗(yàn),處于不同的臨床試驗(yàn)階段。
針對(duì)CTLA-4&PD-1/L1抗體藥物的研發(fā),科佰生物特別開(kāi)發(fā)了CTLA&PD-1/L1雙靶點(diǎn)細(xì)胞篩選模型,可從細(xì)胞水平功能性的測(cè)活及評(píng)估CTLA4&PD-1/L1聯(lián)合用藥以及雙特性抗體的藥效,產(chǎn)品信息及相關(guān)數(shù)據(jù)如下:
PD-1/CTLA4 Dual Effector Reporter Cells CBP74150
PD-L1/CD80&CD86 aAPC Cells CBP74151
Fig 1. The CTLA-4+PD-1 Combination Reporter Assay reflects the mechanism of action of biologics designed to block the PD-1/PD-L1 and CTLA-4/CD80&86 interaction. PD-1/CTLA-4 Dual Effector Cells were incubated with PD-L1/CD80&86 aAPC Cells in the presence of serial titrations of Anti-CTLA-4, Anti-PD-1 or both of the blocking Abs as indicated.
藥物靶點(diǎn)模型
報(bào)告基因細(xì)胞模型可以很好的反映分子作用機(jī)制,同時(shí)具備更小的變異性和更好的可操作性,已被中檢院及藥企廣泛應(yīng)用于抗體藥物生物活性的檢定,對(duì)于藥物研發(fā)、質(zhì)量控制、批次放行都有重要意義。
科佰生物公司十分重視研發(fā)創(chuàng)新,憑借細(xì)胞功能改造技術(shù)、高精度和靈活的基因編輯工具平臺(tái),提供包括激酶,GPCR,免疫治療,耐藥等多類(lèi)疾病靶點(diǎn)的藥物檢測(cè)細(xì)胞模型。目前已覆蓋四百多株現(xiàn)貨細(xì)胞模型,同時(shí)提供高質(zhì)量的Cell-base生物測(cè)活服務(wù)。
免疫治療靶點(diǎn)細(xì)胞模型
● T Cells Activation Assays (NFAT, IL2, NFkB….)
● Fc Effectors Activity Assays ( ADCC, ADCPs…)
● Immune Checkpoint Bioassays: Co-Inhibitory Targets (PD-1/PD-L1&2, TIGIT/CD155, CTLA4, LAG3, LILRB4/APOE, CD112R/CD112, SIRPa/CD47, TIM-3, BTLA/HVEM, CD161/CLEC2D, TIGIT&PD-1, LAG3&PD-1, CTLA4&PD-1 Combi…)
● Immune Checkpoint Bioassays: Co-Stimulatory Targets (OX40, 4-1BB, GITR, CD27, HVEM/LIGHT, CD28…)
● Cytokines and Growth Factor Assays ( BCMA, TGFβ, EGF, CSF1R,IL2, 15, IL4&13, IL6, IL11, IL12, IL23, IL36, IFNs,RANKL…)