Background
 

PD-1免疫檢查點(diǎn)在腫瘤表達(dá)其配體PD-L1的陽性患者中會(huì)減弱T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)的能力已經(jīng)廣為人知。盡管通過阻斷PD-1或PD-L1的治療可以重新激活抗腫瘤的T細(xì)胞免疫反應(yīng)，但免疫抑制在許多腫瘤中仍然普遍存在。在患有這些類型腫瘤的患者中，僅通過PD-1/PD-L1抑制并不能獲得足夠的抗腫瘤活性。CD47是免疫球蛋白超家族中的一種細(xì)胞表面分子，是另一種被證明在各種惡性腫瘤細(xì)胞上普遍存在過度表達(dá)的抑制性免疫檢查點(diǎn)靶點(diǎn)，被通俗地描述為“不要吃我”信號(hào)的調(diào)節(jié)器。CD47可與多種蛋白分子結(jié)合，其中包括信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白α（SIRPα）、信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白γ（SIRPγ）、整合素和血小板反應(yīng)素-1.5等，當(dāng)CD47與其受體SIRPα結(jié)合時(shí)（存在于各種髓系細(xì)胞上），CD47通過阻斷對(duì)腫瘤細(xì)胞的吞噬作用和先天免疫反應(yīng)的下游激活而充當(dāng)先天抑制性檢查點(diǎn)的角色，通過抑制先天性的免疫激活和腫瘤抗原的呈遞以及啟動(dòng)T細(xì)胞反應(yīng)，CD47可能使腫瘤細(xì)胞逃避先天以及適應(yīng)性的免疫監(jiān)測(cè)。在超過50%的人類癌癥中，MYC癌基因表達(dá)失調(diào)，并且可以同步上調(diào)腫瘤細(xì)胞上的CD47和PD-L1表達(dá)，因此CD47以及PD-L1在腫瘤中的高表達(dá)往往同時(shí)存在。

另外，在臨床前模型中，CD47過度表達(dá)也被證明是PD-1/PD-L1治療的耐藥機(jī)制之一。多個(gè)臨床前的研究表明，同時(shí)阻斷CD47和PD-L1可以顯著提高腫瘤免疫治療的效果，采用抗體聯(lián)合或者設(shè)計(jì)CD47&PD-L1雙抗在小鼠模型上對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的抑制明顯優(yōu)于單個(gè)靶點(diǎn)抗體。因此，開發(fā)同時(shí)阻斷CD47以及PD-1/PD-L1的治療方案，已經(jīng)成為諸多藥企研發(fā)的一個(gè)熱點(diǎn)方向。


藥物研發(fā)現(xiàn)狀
 

已有多個(gè)CD47的候選藥物與PD-1/PD-L1抑制劑的聯(lián)用方案處于臨床階段 （如下表所示）：

更進(jìn)一步的是，隨著近年來雙抗技術(shù)的發(fā)展，眾多研發(fā)者也紛紛設(shè)計(jì)開發(fā)CD47&PD-(L)1的雙特異抗體，希望通過降低單個(gè)靶點(diǎn)的親和力來降低副作用的同時(shí)提高協(xié)同富集效應(yīng)，特異性作用于腫瘤微環(huán)境來增強(qiáng)藥效。以輝瑞的PF-07257876為例，其抗體設(shè)計(jì)成為對(duì)CD47有較低的親合力而對(duì)PD-L1有高親合力，一方面減少抗體對(duì)表達(dá)CD47細(xì)胞的正常紅細(xì)胞的結(jié)合，另一方面對(duì)PD-L1的高結(jié)合使其選擇性地結(jié)合于腫瘤微環(huán)境中表達(dá)PD-L1的細(xì)胞，也進(jìn)一步減少了對(duì)紅細(xì)胞的結(jié)合。目前國(guó)內(nèi)外也已有多個(gè)CD47/PD-(L)1雙抗進(jìn)入臨床階段 （見下表）

CD47/PD-(L)1雙靶點(diǎn)細(xì)胞篩選模型

針對(duì)CD47/PD-(L)1抗體藥物的研發(fā)，科佰生物特別開發(fā)了CD47/PD-(L)1雙靶點(diǎn)細(xì)胞篩選模型，可從細(xì)胞水平功能性的測(cè)活及評(píng)估CD47/PD-(L)1聯(lián)合用藥以及雙特性抗體的藥效，產(chǎn)品信息及相關(guān)數(shù)據(jù)如下：

SIRPɑ/PD-1 Dual Effector Reporter Cell CBP74154

CD47/PD-L1 Dual Target Cell CBP74155

Figure 1. Dose response of Blocking Antibodies in SIRPα/PD-1 Dual Effector Reporter Cells (C18) With CD47/PD-L1 Dual Target Cells.