CIRCULATE-Japan試驗在近期各大論壇、學(xué)術(shù)會議中被多次提及，是最大的前瞻性、多中心、MRD指導(dǎo)的CRC輔助治療試驗，用來評估針對MRD的ctDNA的檢測的臨床益處，以及用于改進(jìn)結(jié)直腸癌的輔助治療。該試驗包含三項臨床試驗：GAKAXY研究、VEGA研究和ALTAIR研究。

GALAXY研究

GALAXY研究是一項前瞻性的大規(guī)模全國性注冊研究，旨在監(jiān)測可以接受手術(shù)切除的臨床II至IV期CRC患者的ctDNA狀態(tài)。本研究使用了來自Natera, Inc（定制、mPCR-NGS）的個性化、腫瘤信息 ctDNA 檢測。將在手術(shù)前和手術(shù)后4、12、24、36、48、72和96周收集血樣。計算機(jī)斷層掃描 (CT) 將在手術(shù)后每6個月進(jìn)行一次，持續(xù)7年。研究人員將及時收到ctDNA檢測結(jié)果，并根據(jù)ctDNA狀態(tài)，考慮將患者納入VEGA或ALTAIR試驗。將收集殘留的血液、冷凍和福爾馬林固定的組織樣本用于進(jìn)一步分析，包括RNA測序，總共將招募2500名患者。

VEGA試驗

VEGA試驗是一項隨機(jī)的III期研究，旨在測試單純術(shù)后手術(shù)是否不劣于標(biāo)準(zhǔn)CAPOX療法?；颊咭?:1的比例隨機(jī)分配至單獨(dú)接受手術(shù)（觀察組）或接受3個月的CAPOX治療（對照組：1-14 天capecitabine， 2000 mg/m2/天和每3周一次的oxaliplatin 130 mg/m2/d）。按年齡（<70 vs ≥70歲）、分期（高危II期 vs 低危III期）、原發(fā)腫瘤位置（右側(cè) vs 左側(cè) vs 直腸乙狀結(jié)腸）和RAS狀態(tài)（突變型與野生型）隨機(jī)化分組。主要終點(diǎn)是無病生存期（DFS）。關(guān)鍵次要終點(diǎn)包括治療失敗時間、總生存期、不良事件、相對劑量強(qiáng)度和每個時間點(diǎn)的ctDNA狀態(tài)。入組后長達(dá)7年，每6個月進(jìn)行一次造影劑增強(qiáng)CT。

ALTAIR試驗

ALTAIR試驗是一項隨機(jī)、雙盲、III 期研究，針對的是接收過切除術(shù)后2年的任意時間通過Signatera 檢測，顯示ctDNA陽性狀態(tài)的CRC患者，目的是觀察是trifluridine/tipiracil (FTD/TPI) 與安慰劑相比存在*性。患者將以1:1的比例隨機(jī)分配接受為期6個月的口服FTD/TPI（35 mg/m2，在28天周期的第1-5天和第8-12天每天兩次）或匹配療程安慰劑組。隨機(jī)化按年齡（<70 vs ≥70 歲）、分期（II期或以下 vs III期 vs IV期或M1）、原發(fā)腫瘤位置（右側(cè) vs 左側(cè)結(jié)腸 vs 直腸）、ctDNA狀態(tài)在1月份（正陽性、陰性或未知組）和機(jī)構(gòu)。主要終點(diǎn)是DFS。關(guān)鍵的次要終點(diǎn)包括從陽性到陰性 ctDNA 狀態(tài)的轉(zhuǎn)化率、總生存期、不良事件和生活質(zhì)量。

由上可知，CIRCULATE-Japan包括分別針對ctDNA陰性和陽性患者的“降級"和“升級"試驗，并有助于回答術(shù)后測量ctDNA是否具有預(yù)后和/或預(yù)測價值。在這里，針對ctDNA陰性和陽性患者的“降級"和“升級"試驗，具有非常重要的意義，是一種精準(zhǔn)的腫瘤臨床治療方案開發(fā)。

同樣MRD的臨床應(yīng)用在國內(nèi)也是非常火熱，頭部的診斷公司都已經(jīng)進(jìn)入賽道，各種多中心、前瞻性、多適應(yīng)癥的臨床試驗陸陸續(xù)續(xù)在國內(nèi)開展。

正如小編前文所述《針對ctDNA的MRD檢測，你參與了嗎？》，針對的MRD的技術(shù)路線主要是分為：tumor-agnostic -assays(腫瘤未知分析)和tumor-informed assays(腫瘤知情/先驗分析)，其中很大的一個難點(diǎn)是對超低頻突變的檢測能力和穩(wěn)定性，在這里我們除了可以采用超深度擴(kuò)增子的方式外，也可以嘗試突變reads的富集（比如BDA技術(shù)）；同時我們也可以采用sample-level的策略來提高靈敏度和特異性，類似于Natera公司的Signatera，采用16個位點(diǎn)的算法，設(shè)置合理的cut-off，不管是超深度的NGS，還是突變富集的多重dPCR技術(shù)，都有可能解決這些問題，使得MRD的檢測成為常態(tài)。

當(dāng)MRD的檢測成為常態(tài)后，術(shù)后的輔助治療不僅僅有加法，也會有減法，真正做到精準(zhǔn)化的個性診療。