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治療疼痛的潛力靶點——NGF

原載自:m.diomay.cn[技術資料頻道]  2023-03-30  瀏覽次數(shù):2333


Background


一直以來慢性疼痛,嚴重困擾著人們的身心健康,給社會帶來巨大的公共衛(wèi)生影響和經(jīng)濟負擔,雖然心血管疾病、癌癥和糖尿病的死亡率很高,但疼痛和許多慢性疼痛相關疾病即使不會立即危及生命,卻也是人類病痛的主要來源之一,所以慢性疼痛也被人們稱為非致命性的癌癥。目前,治療慢性疼痛的藥物主要是非類固醇和阿片類藥物,但其療效非常有限,只有不到30%的慢性疼痛患者能從中受益,并且伴隨有許多毒副作用,因此,開發(fā)新的治療藥物的需求迫在眉睫。





NGF介紹

研究表明,NGF在外周痛覺過敏和炎癥中發(fā)揮著關鍵作用,參與慢性疼痛的調(diào)節(jié),是慢性疼痛治療的潛在靶點。NGF最早在傷害性初級神經(jīng)元/纖維發(fā)育中被發(fā)現(xiàn),后來被發(fā)現(xiàn)在成人炎癥性痛覺過敏中發(fā)揮作用。自從被發(fā)現(xiàn)以來,越來越多的研究都證明NGF參與了肌肉骨骼疼痛、關節(jié)炎疼痛和癌癥疼痛的發(fā)生。在包括炎癥性疼痛和腫瘤相關疼痛等疼痛狀態(tài)下, NGF被發(fā)現(xiàn)水平明顯升高,NGF mRNA在一些手術切口的皮膚和肌肉中也被發(fā)現(xiàn)顯著增加。而NGF的選擇性拮抗劑已被證明在各種急性和慢性疼痛狀態(tài)的動物模型中非常有效,并且沒有顯著的副作用。


神經(jīng)生長因子(NGF)是一種由外周組織損傷刺激產(chǎn)生和釋放的神經(jīng)生長因子,它的表達水平通常在慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病中會增加。NGF與其受體TrkA結合,激活TrkA細胞內(nèi)結構域激酶和下游信號通路的磷酸化,會導致神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生和異位放電,從而導致了疼痛的發(fā)生?;谏鲜鰴C理, NGF是用于疼痛治療的一個有潛力的靶點。


研發(fā)現(xiàn)狀


研究表明,抗NGF抗體可以通過阻斷NGF與其受體的結合來干擾神經(jīng)系統(tǒng),從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用,因此許多國內(nèi)外的藥企正在開發(fā)針對NGF的抗體藥物用于疼痛治療。輝瑞/禮來合作開發(fā)的Tanezumab是最早進入臨床的NGF抗體藥物,但由于其安全性問題其上市之路數(shù)度受阻,隨后,被認為是NGF單抗接力棒的Fasinumab(再生元)也在安全性問題上遇到了挑戰(zhàn),被FDA叫停了臨床實驗,盡管安全性問題成為該靶點藥物研發(fā)的主要瓶頸,但作為疼痛領域有希望的下一代鎮(zhèn)痛藥物靶點,仍然阻擋不了后來者絡繹不絕的研發(fā)熱情。值得一提的是,去年,美國FDA批準了一款NGF單抗藥物Solensia(Frunevetmab注射液),用于控制貓骨關節(jié)炎相關疼痛,盡管是動物用藥,但這也是NGF單抗的成功,為后續(xù)用于人類疼痛治療的NGF抗體藥物研發(fā)也帶來了一定信心。目前,國內(nèi)也已經(jīng)有多家企業(yè)的NGF抗體獲得NMPA的臨床批件,其中包括達石藥業(yè)的DS002、未名生物的SMR7694、苑東生物子公司成都優(yōu)洛生物的EP-9001A和康方生物的AK115,泰諾麥博生物的TNM009等。



科佰生物

針對這一治療疼痛的重要靶點,科佰生物開發(fā)了針對該靶點的細胞篩選模型,可從細胞水平功能性的測活及評估NGF抗體的藥效,此外該模型還可用于NGF受體TRKA小分子抑制劑的篩選,產(chǎn)品信息及相關數(shù)據(jù)如下:


NGF/hTRKA Effector Reporter Cell CBP74174

圖片1-1.png


Figure 1. Dose Response of Recombinant Human NGF in NGF/TRKA Effector Reporter Cells (C21).


圖片2-1.png

Figure 2. Inhibition of hNGF-induced Reporter Activity by NGF Neutralization Ab in NGF/hTRKA Effector Reporter Cells (Clone21) .


圖片3-1.png


Figure 3. Inhibition of hNGF-induced Reporter Activity by TRKA Inhibitor in NGF/hTRKA Effector Reporter Cells (Clone21) .


 

 

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