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技術(shù)文章 / article
NK細胞激活總開關(guān)：NKG2D
原載自：m.diomay.cn[技術(shù)資料頻道] 2024-04-25 瀏覽次數(shù)：2009
NKG2D及其配體
NKG2D蛋白是由KLRK1基因編碼的42 KDa蛋白，是一種重要的激活型細胞表面受體蛋白，主要表達于細胞毒性的免疫細胞上，如NK細胞、NKT細胞、CD8+T細胞等，但在CD4+T細胞中通常不表達。NKG2D擁有多種配體，在人類中，NKG2D的配體是MICA、MICB以及六種UL16結(jié)合蛋白（ULBPs）。其中MICA與MICB是最先被熟知的NKG2D受體，也是在免疫治療中研究最多的NKG2D配體，MICB與MICA的同源性高達80%，但是ULBP家族與MICA的同源性則低于25%。在正常人體內(nèi)MIC分布僅局限于胃腸道上皮、內(nèi)皮細胞以及成纖維細胞。在感染、腫瘤以及****受體組織細胞中都有MIC的表達。已有研究證實許多上皮來源的腫瘤，比如乳腺癌、肺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤以及黑色素瘤中都有MIC的產(chǎn)生，MIC被認為是一種腫瘤相關(guān)性抗原。
NKG2D信號傳導(dǎo)
NKG2D作為NKG2家族成員之一，與其他成員（NKG2A、NKG2C和NKG2E）只有21%的同源性，結(jié)構(gòu)和功能都存在明顯差異。NKG2A、NKG2C以及NKG2E在細胞表面與CD94分子形成異二聚體，通過識別 “缺失性自我"(missing self)，即對自身主要組織相容性復(fù)合體MHC-I類分子的“識別"，介導(dǎo)NK細胞的殺傷活性。NKG2D不與CD94結(jié)合，而是自身形成同源二聚體表達于細胞表面，其跨膜區(qū)與轉(zhuǎn)接蛋白DAP10同源二聚體結(jié)合，進而傳遞下游信號。
NKG2D/NKG2DL與腫瘤免疫
NKG2D的生物學(xué)功能與其配體息息相關(guān)。研究表明NKG2D/NKG2DL通路介導(dǎo)的激活信號可以覆蓋抑制受體誘導(dǎo)的信號從而使NKG2D成為激活NK細胞的總開關(guān)，因此NKG2D信號通路可以介導(dǎo)NK細胞對腫瘤細胞的直接殺傷作用。NKG2D作為一種多功能受體，可以直接結(jié)合靶細胞表面表達的NKG2DL，無需抗原提呈就可以導(dǎo)致免疫效應(yīng)因子的激活或協(xié)同刺激，隨后釋放含穿孔素和顆粒酶等物質(zhì)介導(dǎo)對腫瘤細胞的殺傷作用。
近年來，也有文章揭露NKG2D的可溶性配體如MICA/B可以限制免疫檢查點阻斷的功效，介導(dǎo)惡性腫瘤細胞逃避免疫識別途徑。
NKG2D臨床研究
截至目前，全球有11種針對NKG2D的在研藥物，主要集中在臨床早期，其中以CAR-T細胞療法為作用機制的就有10種。而CAR-NK療法因為沒有發(fā)現(xiàn)細胞因子釋放綜合癥及神經(jīng)毒性等副作用，因而比CAR-T療法具有優(yōu)勢，這可能是由于NK細胞本身不容易導(dǎo)致過高的細胞因子分泌。除此之外CAR-NK療法不需要以患者的自體免疫細胞作為來源、治療成本更低等優(yōu)勢可能使它成為CAR-T療法的一大競爭對手。除抗腫瘤藥物外，強生旗下的楊森公司針對該靶點在自身免疫疾病方面的作用開發(fā)了一款單抗類藥物，通過抑制該靶點活性來降低克羅恩病患者的炎癥反應(yīng)。
NKG2D細胞篩選模型
針對NKG2D及相關(guān)信號通路藥物的開發(fā)，科佰生物也及時開發(fā)了NKG2D的報告基因細胞篩選模型，主要用于抑制信號通路的阻斷性抗體檢測，助力自身免疫性疾病藥物的研發(fā)。
NKG2D Effector Reporter Cell CBP74222
Figure 3. Blocking of MICA induced NKG2D Effector Reporter Cells (C5) Activity by NKG2D Blocking Ab with MICA CHO Cells.
